只在小说或电视剧里才能看到的剧毒“砒霜”，竟成了绝境中患者的“解药”。它将APL这种极为凶险、死亡率很高的恶性血液疾病，五年无病生存率提高至90%以上。视觉中国|图
重击似乎是瞬间发生的——在发现牙龈渗血，全身都“冒血点”的第三天，38岁的陆航被深圳市某三甲医院紧急要求住院了。
当时，陆航的血小板数值仅有5×109/L，属于严重偏低。在完善骨髓穿刺、基因检测等检查后，他被确诊为急性早幼粒细胞白血病（简称APL，又称M3型白血病）。
APL曾被认为是最凶险的白血病之一。发病后通常进展迅速，可能导致内脏出血、脑出血、器官衰竭等致命并发症，未经治疗的APL患者，早期死亡率超过50%。
陆航是幸运的。只在小说或电视剧里才能看到的剧毒“砒霜”，竟成了绝境中的“解药”。
砒霜——这种学名为“三氧化二砷”的物质，是历史上最古老的毒药之一。在过去近半个世纪，经过几代中国医生的临床实践，三氧化二砷将APL这种极为凶险、死亡率很高的恶性血液疾病，五年无病生存率提高至90%以上。
但就是这样一款“好药”，面临不少困境——不仅最初的发明人归属争议不休（具体参见南方周末2018年2月12日报道《谁发明了砒霜治疗白血病》、2018年4月12日报道《“砒霜治白血病”世纪悬案》），而且将国内产品推广至全球的商业化道路亦频频受阻。
就当前全球治疗APL现状来看，患者在发病时普遍需住院，以静脉注射三氧化二砷的方式治疗疾病，且海外患者使用的三氧化二砷注射液，大多产自美国，价格高昂，能否提供更高效的治疗方案，惠及全球患者？
最新的消息是，香港大学李嘉诚医学院（下称港大医学院）于2025年2月宣布，其自主研发的口服砒霜药物（ARSENOL®）在治疗APL中取得显著疗效——患者五年存活率高达97%，复发率低于2%，相关临床研究刊登在美国血液学会（ASH）旗下杂志《Blood Advances》上，引发业界关注。
“这可能是香港上市的第一个用于治疗癌症的创新药物，具有重要的意义。而内地有更丰富的临床试验资源，我们已经在沟通，希望联合起来，共同推动这款口服药走向全球。”哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长马军告诉南方周末记者。
最幸运的“血癌”
21.1km，2小时51分钟，配速8分08秒。2024年10月，在深圳湾公园首次跑完“半马”后，陆航在社交媒体上发文记录，向三年前曾患“血癌”的自己致敬。
血液病圈里有句话这样说道：万一不幸得了白血病，最好是M3型。
这是一种由于造血干细胞的增殖分化和凋亡“失控”，异常早幼粒细胞疯狂增多，正常造血功能被抑制而发生的疾病，属于急性髓细胞白血病中一种较为特殊的亚型。《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南》显示，其发病率约为0.23/10万，平均发病年龄为44岁。
现代药理学揭示，三氧化二砷可靶向攻击APL患者体内的畸形PML-RARα融合蛋白（体内的一种异常蛋白质），诱导白血病细胞分化与凋亡，同时保护正常细胞。
三氧化二砷无色无味，极易被呼吸系统、消化系统及皮肤吸收，0.1-0.2克便能导致人腹痛、血便、急性肾衰竭等。但研究显示，只要精准控制三氧化二砷剂量，其毒性会被定向“驯服”，只对癌细胞发起攻击，不会伤害正常细胞。
马军表示，目前在临床上，患者大多使用5-10ML（含三氧化二砷5-10mg）的三氧化二砷注射液（又称亚砷酸注射液）进行治疗，治愈率达95%，且全国方案普及，大多数医院均可完成。
“目前全球累计大约已有几十万名患者获益。”马军说。从事血液肿瘤研究近50年，马军治愈的APL患者全球最多——超4000人。
住院后，陆航身上安了Picc管（一种长期静脉输液装置），第一个疗程连续28天，每日10ML的三氧化二砷注射液从吊瓶流进身体，大约2个小时才能输完。
“用药时也不痛，就是会脱发，双手也脱了一层皮，有时甚至能完整剥下一大片，露出粉色的嫩肉，看着有些吓人。”陆航说，这些副作用在病愈停药后得以恢复。
从“偏方”到抗癌神药
砒霜治疗白血病在国内最早源自一个“神奇偏方”。
20世纪70年代，黑龙江省林甸县民主公社风传一个能治癌症的“偏方”，它由三种剧毒物质（汞、砒霜和蟾蜍的毒腺分泌物）组成。
马军回忆，当时哈尔滨医科大学附属第一医院（下称哈医大一院）的药剂师韩太云听说后，发现“偏方”确有一定疗效后，将这三种物质提取成注射液“癌灵一号”。国家知识产权局网站信息显示，1995年，哈医大一院为“癌灵一号”注射液申请了国家专利。
遗憾的是，尽管哈医大一院多位医生在临床上锁定三氧化二砷治疗APL效果最好，但当时在国内发表的相关论文并未在国际上获得关注。直到1996年，瑞金医院上海血液学研究所的专家经过临床重复验证及相关机理的研究，将成果发表在美国《血液》杂志，国际学术界第一次了解到了这一老药新用的创新。
随之，《新英格兰医学杂志》发表了美国著名的纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Soignet医生用三氧化二砷治疗12例APL白血病的重复试验报告。
因为砷剂对APL的可重复的特殊疗效，以及中国前期完成的大量临床研究，1999年国家药品监督管理局批准三氧化二砷注射液为二类新药。一年后，美国食品药品监督管理局亦批准了三氧化二砷注射液用于治疗APL，随后该产品也在欧洲获批上市。
尽管已经取得了不错的疗效，但患者在疾病早期的死亡与治疗后的复发，仍让医生们倍感心痛：如何将药物疗效发挥到极致？
2001年上海瑞金医院提出——以全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗APL，联合化疗使用，进一步提升了治疗效果。2012年-2017年，该院的临床研究团队又提出“去化疗”“减化疗”等一系列优化策略，推动国内及欧美诊疗指南不断更新，获得血液学界肯定。
而今，在不用骨髓移植、化疗等疗法逐步淘汰后，能否让APL患者，尤其是一些中危、低危型患者，实现“不住院、居家口服药物”的梦想？
大幅减少化疗的使用
通常，新发病患者的病情进展迅速，尤其是高危患者，死亡风险极高，用注射液可以更快起效，控制病情。“但有些患者如果注射不耐受，我们也给患者口服过三氧化二砷溶液，也累计有几百例了。”马军说。
“打开它饮下去，味道跟海水一样，然后我就可以去上班了。”2025年2月，香港患者黄女士在港大医学院举行的新闻发布会上说，口服三氧化二砷让她无需住院或化疗，过上了接近正常人的生活。
港大医学院内科学系讲座教授邝沃林告诉南方周末记者，接受静脉注射的病人通常需留院一个月，而口服制剂可以在家中服用，减轻对病人造成的心理压力。
邝沃林指出，香港大学玛丽医院的医疗档案显示，该院在1950年代就曾将砷作为口服制剂治疗患者，2003年该院配制了一种三氧化二砷口服液，并在2010年6月在香港获批。
该院研究团队发表的一项为期15年的前瞻性随访研究中，超过400名复发性APL患者接受了以药用口服砒霜为基础的治疗方案（下称口服砒霜项目），结果显示分子生物学缓解率和五年整体存活率分别为100%和80%。研究团队还将药用口服砒霜作为患者首次缓解后的维持治疗，以及新诊断患者的一线治疗，临床研究显示其疗效与注射三氧化二砷相当。
马军认为，未来口服三氧化二砷确实有可能代替静脉注射，但需要注意的是，三氧化二砷终究是毒药，无论在医院静脉注射或让患者带回家口服，都需要慎重。其在不同病情阶段的患者群体中，有怎样的安全性和疗效，仍需要临床试验验证。
2025年3月3日，口服砒霜项目的首席研究员、港大医学院临床医学学院内科学系副教授乔夏利向南方周末记者展示了每个玻璃瓶为10ML/支的口服三氧化二砷，“如果真是出现误服，可能喝上10-20支，才会产生比较严重的毒性”。
“药用口服砒霜的治疗方案可以大幅减少化疗的使用。”乔夏利介绍，目前香港已有430名APL患者因此药受益，即将全面替代骨髓移植，成为香港治疗APL的主要手段。
邝沃林教授展示他珍藏的1998年由内地医生赠送的三氧化二砷注射液，以及2003年至今港大医学院临床应用的几经迭代的“口服砒霜”。南方周末记者崔慧莹|摄
“口服砒霜”出海任重道远
事实上，内地也有一种口服的含砷类药物——“复方黄黛片”，这是一种以青黛、雄黄、太子参等原材料制成的砷剂，也已被写入《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2018年版》当中。
陆航告诉南方周末记者，他在初次治疗缓解后，后续三个疗程维持治疗时，有一半时间在家吃口服药，“医生说口服砷剂的效果，跟输液几乎一样”。
根据体重，陆航每天分早中晚三次，服用总计17片复方黄黛片，较明显的感受来自消化系统，“肚子会痛，大便不成形，但不到腹泻”，至于乏力等症状，尚能承受。
“对于发病年龄较轻的患者群体，全口服的家庭治疗方案可以大大减少患者的住院时间。”2025年3月底，复方黄黛片的生产企业——亿帆医药股份有限公司回复南方周末记者称。
该公司介绍，2024年，公司出产的复方黄黛片销售总额占全国砷剂市场份额为64%。产品每年累计让约3000名APL新发患者受益。
值得注意的是，2019年复方黄黛片被国际儿科肿瘤协会推荐列入世界卫生组织基本药物目录。同年7月，复方黄黛片首次销往南美洲国家智利。
“中成药的海外全面推广任重道远。”亿帆医药股份有限公司回复说。
低价药只能惠及部分患者？
无论是国产的三氧化二砷注射液，还是复方黄黛片，目前均只能供给国内患者使用，并没有广泛进入国际市场。
据南方周末此前报道，1997年就职于美国派拉蒙投资公司的王进博士，曾代表公司到哈尔滨医科大学附属第一医院洽谈，购买砒霜项目的海外商业化权益。
王进曾告诉南方周末记者，专利尽管在中国已授权，但专利权利太窄，基本没有保护力度。因此，国外接连申请了多项专利，制剂专利和给药方式可以在不侵权的条件下，做出更好的制剂。最终，这款注射剂药物由美国一家公司生产并在海外上市。
就相关药品的全球定价来看，目前国内患者使用的三氧化二砷注射液，价格非常便宜。“美国1354 美金一支，我们国产的 89 块一支，价格相差了百倍。”马军透露，一些海外患者也慕名来国内求药。
马军介绍，三氧化二砷溶液的生产与制备成本很低，工艺并不复杂，但由于患者规模太小，全国每年新增约4000例患者，假设所有患者都获得治疗，企业年营收规模在4000万元左右。“国产药都卖出白菜帮子的价格了，企业有什么能力进行创新研发呢？”
国家药品监督管理局官网显示，目前国产三氧化二砷注射液有3个相关药品批文，分别属于北京双鹭药业股份有限公司、哈尔滨医大药业股份有限公司以及上海小方制药股份有限公司。
事实上，产品扩大适应证和适用人群范畴等，每一项都意味着需开展临床研究以及不菲费用。截至目前，三氧化二砷注射液在国内仅被批准用于成人APL治疗，对一些儿童患者，通常只能申请超适应用药。“我们给一两岁的孩子也用过药，最小的患者才出生9个月，最大年龄用到103岁。”马军说。
从香港走向全球？
指着手上的“三氧化二砷”口服液，邝沃林说，知道这个药物有效，但如何合规生产并推广，让全球患者都能用上，是更难的事。
邝沃林指出，香港是一个自由贸易港、全球金融中心，过去在香港说要搞创新药研发，是没人感兴趣的，完全拉不到投资，到近两年才终于有些关注。
马军透露，早在2000年左右，他们就曾经和香港大学沟通合作，但当时香港还没有成立药监局，找到一个药厂生产都很不容易，做联合临床研发更缺少经验路径。“我们当时还想过全额买下来这款口服药，但没有谈成，就搁置了。”
2024年6月，香港特别行政区政府卫生署成立“香港药物及医疗器械监督管理中心（下称药械监管中心）筹备办公室，以加快新药械临床应用。2025年3月，香港卫生署回复南方周末记者说，对于药械监管中心成立的具体时间表，将按计划于2025年第二季度公布。
港大医学院官方网站介绍，英国卡迪夫大学正与港大医学院科研人员合作，成功获得英国血癌协会资助，于英国境内进行第三期全国性研究，将药用口服砒霜纳入APL的前线医疗及护理。
挑战在于，香港的病例太少了。马军指出，香港每年新发现30-40个病例，“哪怕英国和香港的病例，加起来一年都不会超过百例”。
南方周末记者在香港大学知识交流办公室网站的专题文章中看到，新的口服制剂的制造成本约为每周4000港元。目前香港医院管理局全额支付口服三氧化二砷治疗的费用。
长期关注砒霜治疗白血病相关话题的美国中医药针灸学会原会长李永明告诉南方周末记者，这款药物在香港药物研发历史上的标志性意义，可能远大于它实际能够产生的商业化价值。未来如果能应用于其他疾病治疗领域，可能商业化前景更广阔。
港大医学院官网文章中也谈到，香港大学已就口服三氧化二砷用于治疗淋巴癌和某些类型的关节炎申请专利，未来有望用于治疗更多疾病。
马军认为，2020年国家药品监督管理局成立了药品审评检查大湾区分中心，现在是“天时地利人和”，他希望能够促成合作，“内地每年大约4000例APL新发病例，对后续完善相关临床试验更加有利”。
南方周末记者 崔慧莹 南方周末实习生 陈书灵
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